บริเวณอุทยานแห่งชาติเขาสกได้รับอิทธิพลจากลมมรสุมทั้งสองฝั่ง คือทั้งด้านมหาสมุทรอินเดียและมหาสมุทรแปซิฟิค ฝนจะเริ่มตกตั้งแต่ปลายเดือนเมษายน จนถึงปลายเดือนธันวาคมของทุกปี และจะตกชุกมากในช่วงเดือนพฤษภาคม – พฤศจิกายน ช่วงที่เหมาะในการเข้าไปชมอุทยานแห่งชาติเขาสกจะอยู่ในระหว่างเดือนธันวาคม – เมษายน ของทุกปี สัตว์ป่าประกอบไปด้วยสัตว์นานาชนิด ได้แก่ ช้าง กวาง เสือ หมี สมเสร็จ ชะนี ลิง เลียงผา นกชนิดต่าง ๆ เป็นต้น สัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำขนาดใหญ่ เช่น กบทูด และพันธุ์ปลาที่หายากประจำถิ่น ได้แก่ ปลามังกร รวมถึงในอดีตเคยมีบันทึกว่าเป็นแหล่งที่อยู่อาศัยของกระซู่ ด้วย โดยในปลายปี พ.ศ. 2508 มีพรานท้องถิ่นสามารถยิงกระซู่ได้ในปลักกลางป่า ต่อมาในเดือนเมษายน พ.ศ. 2530 สืบ นาคะเสถียร ได้ลงพื้นที่สำรวจค้นหาโดยใช้เวลา 10 วัน ไม่เจอตัว แต่ได้พบร่องรอยเมื่อฤดูฝนปีที่ผ่านมา สภาพป่าโดยทั่วไปเป็นป่าดิบชื้นมีพรรณไม้มีค่า เช่น โดแหลม ตะเคียน ยาง ตาเสือ หงอนไก่ กระบาก ยมหอม อินทนิน ฯลฯ และยังประกอบด้วยพันธุ์ไม้พื้นล่างมากมาย ที่น่าสนใจ ได้แก่ “บัวผุด” เป็นพันธุ์ไม้ที่มีขนาดใหญ่ที่สุดของโลกและเป็นแหล่งกระจายพันธุ์ไม้ที่ขึ้นปะปนกันระหว่างพันธุ์ไม้ในเขตภาคเหนือและภาคใต้ของประเทศ